Pharmaforschung

«Im Zentrum der Arzneimittelforschung steht der Wirkstoff. Zunächst braucht es aber fundiertes Wissen über die Krankheit sowie eine Strategie, um an wirksame Substanzen zu gelangen. Die meisten Pharmafirmen haben eigene, erfolgreiche Wirkstoff- und Entwicklungsprogramme. Diese bauen oft auf bewährten Strategien auf, da sie letztlich einen absehbaren wirtschaftlichen Nutzen bringen sollten. Wir in der akademischen Forschung können uns weiter vorwagen und dürfen uns bei kniffligen Projekten auch einmal etwas mehr Zeit nehmen. So werden viele Forschungsgrundlagen bei uns entwickelt, aber wir profitieren auch von Erkenntnissen und Methoden der Industrie. Zudem bilden wir Fachleute aus, Pharmazeuten, Chemiker, Biologen und Ärzte, die später zum Teil in der Pharmaindustrie arbeiten werden. Das ist ein ganz wichtiger Teil unserer Arbeit.

Um ein Arzneimittel entwickeln zu können, müssen wir verstehen, was Krankheiten im Körper tun. Wir müssen eine Stelle im Krankheitsgeschehen finden, an der ein Wirkstoff eingreifen könnte. Diesen Wirkort, oftmals ein bestimmtes Protein, nennen wir Target. Ist es gefunden, suchen wir nach Wirkstoffen, die darauf einwirken können. Dazu testet man bis zu 10'000 Wirkstoffe, wovon letztlich oft nur 10 bis 15 Erfolg versprechend sind. Diese nimmt man, zumeist mit Reagenzglas-Methoden, genauer unter die Lupe. Sind sie wirklich so gut? Könnte es Probleme mit Nebenwirkungen geben, oder sind sie im Körper gar giftig? Um diese letzte Frage zu klären, ist ein Minimum an Tierstudien noch immer unerlässlich. Nach diesen präklinischen Studien bleiben vielleicht 5 bis 10 Kandidaten übrig, die in die klinische Phase kommen. Spätestens dann verlagert sich die Entwicklung von den Universitäten zu den Pharmafirmen.

Mit meiner Gruppe forsche ich an Krankheiten, bei denen das Immunsystem überreagiert. Zum Beispiel bei der Abstossung von Transplantaten, aber auch bei gewissen Formen der Altersblindheit sind es just die Systeme, die uns vor Mikroben beschützen sollten, die plötzlich ausser Rand und Band geraten. Pikanterweise lassen wir uns auf der Suche nach neuen Therapien von unseren ‹Widersachern› inspirieren. So untersuchen wir etwa, wie Bakterien oder Parasiten die Angriffe des Immunsystems abwehren. Dann versuchen wir, diese Strategien auf die Behandlung von Immunerkrankungen zu übertragen. Solche Forschung braucht Ausdauer, führt uns aber zu innovativen Wirkstoffen oder Wirkstoffprinzipien.

Die Wirkstoffforschung verändert sich ständig, auch das macht meine Arbeit so spannend. Nehmen wir Aspirin, das Medikament par excellence. Es besteht aus einem kleinen Molekül, wie viele Medikamente. Heute aber ist der Markt viel breiter. Wir arbeiten mit Proteinen wie Insulin oder mit Antikörpern. Es gibt Gentherapien und man versucht, biologische Partikel wie Viren gegen Krebszellen abzurichten. Sogar körpereigene Immunzellen, die ‹CAR-T-Zellen›, benutzt man seit Kurzem in der Krebstherapie. Man entnimmt sie dem Patienten und manipuliert sie mit biotechnologischen Methoden. Nachdem man sie dem Patienten wieder verabreicht, erkennen sie den Krebs und greifen ihn gezielt an. All das ist enorm spannend und vielversprechend, aber die Entwicklung wirft auch Fragen auf. Eine Behandlung mit Aspirin kostet pro Tag vielleicht einen Franken, eine einmalige Therapie mit CAR-T-Zellen jedoch gegen 370,000. Dafür haben wir eine reelle Chance, gewisse Krebspatienten zu heilen. Die Umstände sind also ganz unterschiedlich und relativieren den enormen Preisunterschied. Dennoch gibt es eine klare Tendenz zu teureren Therapieformen, gerade bei biologischen Wirkstoffen gegen seltene Erkrankungen. Die schwierige Diskussion darüber, wie wir im Gesundheitssystem damit umgehen sollen, werden wir in den nächsten Jahren führen müssen.»

«Am Anfang stellen wir uns immer mehrere Fragen. Die erste ist, gegen welche Krankheit wir ein Medikament entwickeln sollen. Es gibt Krankheiten, die wir heute noch gar nicht behandeln können. Das kann für uns ein Ansatz sein. Dann gibt es Krankheiten, für die wir zwar ein Medikament haben, das aber vielleicht nur das Leben verlängert oder verbessert, das aber die Krankheit nicht heilt. Wie der Diabetes zum Beispiel. Oder manchmal gibt es aus der Grundlagenforschung Erkenntnisse, dank denen wir ein bestehendes Medikament verbessern oder Nebenwirkungen eines Arzneimittels verringern können. Eine andere Frage ist, ob letztlich jemand das Medikament bezahlen wird. Es gibt Krankheiten, bei denen gibt es Bedarf nach neuen Medikamenten, aber die Bereitschaft in der Gesellschaft, dafür zu zahlen, ist relativ gering. Im Bereich des Übergewichts gibt es etwa viele freiverkäufliche Mittel, aber wenig zugelassene Medikamente, die auch vergütet werden.

Wenn für uns klar ist, welche Krankheit wir behandeln möchten, ist die nächste Frage, ob wir wissen, wie diese Krankheit funktioniert. Wissen wir, wo, an welchen Targets, ein Medikament ansetzen könnte? Es kann zum Beispiel sein, dass wegen der Krankheit im Körper etwas fehlt. Auch hier ist der Diabetes ein gutes Beispiel. Dem Diabetiker fehlt Insulin, also müssen wir das entwickeln und ihm verabreichen. Wir gucken also zum Beispiel, ob es körpereigene Stoffe gibt, die wir studieren und nachbauen können. Wenn wir hingegen nicht so genau wissen, wo wir bei einer Krankheit ansetzen könnten, dann nehmen wir Tausende von Molekülen, schütten sie einfach mal drüber und schauen, was passiert. Dank Robotik können wir bis zu 300'000 Moleküle am Tag verarbeiten, das ist mehr, als ein Mensch in seinem ganzen Leben schaffen könnte. Eine weitere Möglichkeit ist, dass wir alles dreidimensional am Computer nachbilden und ein passendes Molekül designen.

Das, was wir dann am Schluss haben, wenn wir die Moleküle ausprobiert oder am Computer nachgebildet haben, sind sogenannte Hits, also Treffer. Die sind schon gut, aber noch nicht individualisiert. Man kann das mit dem Kleiderkauf vergleichen. Kleider von der Stange passen gut, aber wenn man zum Schneider geht, dann passt es perfekt. Chemiker und Biologen versuchen dann über zwei bis drei Jahre, das Molekül zu optimieren.

Schliesslich wählen wir ein Molekül aus, einen Leadkandidaten oder ein Leitmolekül nennen wir das. Das geht in die präklinische Testung. Und das ist dann der Härtetest. Das Wichtigste dabei ist immer die Sicherheit. In alle Richtungen testen wir darauf. Der Stoff darf zum Beispiel nicht ins Erbgut eingreifen, er darf keine Schäden an Embryonen verursachen und keinen Krebs auslösen. Dazu kommen Verträglichkeitsstudien, das Mittel darf zum Beispiel keine Übelkeit auslösen, darf die Schleimhäute nicht reizen und Ähnliches. All das wird zuerst in Bakterien und Zellkulturen getestet. Wenn die Moleküle das überstanden haben, dann muss der Stoff in zwei Tierstudien getestet werden. Das ist so von den Behörden vorgeschrieben, und erst dann folgen die Tests am Menschen.»

«Patienten, die in der Schweiz ein Medikament einnehmen, erwarten, dass es wirkt, dass es sicher ist und dass es qualitativ gut hergestellt wird. Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität müssen wir in Studien nachweisen. Und das ist relativ aufwendig. Nachdem der Wirkstoff identifiziert ist und in präklinischen Studien nachgewiesen wurde, dass er Potenzial hat und nicht giftig ist, testen wir ihn in klinischen Studien zum ersten Mal am Menschen.

Diese klinischen Studien sind in drei Phasen aufgeteilt. In Phase 1 wird das Medikament einer relativ kleinen Anzahl gesunder freiwilliger Probanden verabreicht. Das Ziel in dieser Phase ist, sicher zu sein, dass der Wirkstoff nicht giftig ist. Wir wissen zwar schon aus den präklinischen Studien, dass er das nicht sein sollte, aber ganz sicher kann man immer erst sein, wenn man es am Menschen probiert hat. Um das Risiko der Testpersonen zu minimieren, nehmen wir dafür gesunde Menschen. In Phase 2 testen wir an einer etwas grösseren Gruppe von ein paar Dutzend bis ein paar Hundert Patienten. Hier geht es nun vor allem um die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten. Wir wollen feststellen, ob unterschiedliche Dosierungen der Behandlung unterschiedliche Wirkungen hervorrufen. In Phase 3 testen wir schliesslich an sehr vielen Patienten, das können 300 bis 3000 und mehr sein. Hier möchten wir herausfinden, wie sich die gewählte Dosis bezüglich der Sicherheit und der Wirksamkeit verhält.

Alle diese klinischen Studien werden in Zusammenarbeit mit Ärzten und Fachpersonen in Spitälern und Praxen durchgeführt. Wir selber haben üblicherweise keinen direkten Kontakt mit den Patienten. Für jede Studie sind die Kriterien von uns aber genau festgelegt. Wir suchen Patienten mit einer speziellen Krankheit, die gewisse Vorerkrankungen nicht haben dürfen und gewisse Medikamente nicht nehmen. Der Arzt prüft, ob er passende Patienten hat und fragt sie, ob sie an der Studie teilnehmen möchten. Die Patienten haben meistens zwei Motivationen, mitzumachen: Einerseits kann es für sie interessant sein, etwas Neues auszuprobieren, insbesondere, wenn es noch keine guten Therapieoptionen gibt. Viele nehmen aber auch teil, um der Allgemeinheit und der Medizin zu dienen. Überhaupt spielen die Patienten eine Schlüsselrolle in der Entwicklung neuer Medikamente. Es ist nicht selbstverständlich, dass sich jemand an einer Studie beteiligt, und ich finde, wir sollten jedem Einzelnen dafür danken.

Ist Phase 3 abgeschlossen, sehen wir, ob es möglich ist, bei Swissmedic eine Zulassung für das Arzneimittel zu beantragen. Sind die Resultate negativ – und das ist leider gar nicht so selten – dann reichen wir das Dossier nicht ein. Das ist einer der Faktoren, warum die Entwicklung eines neuen Arzneimittels so kostspielig ist. Damit am Ende eine einzige Substanz zugelassen werden kann, braucht es sehr viele, die nicht so weit kommen. Man schätzt, dass die Entwicklung eines neuen Medikamentes inklusive all jener, die es nicht geschafft haben, etwa 1 Milliarde Schweizer Franken kostet.»

«Man stellt sich die Arbeit in einer Behörde wie der unseren oft trocken vor, aber was wir bei der Swissmedic tun, ist extrem spannend, abwechslungsreich und sehr anspruchsvoll. Swissmedic gehört zu den weltweit führenden regulatorischen Behörden im Bereich der Arzneimittel. Wir werden verglichen mit Institutionen, die um ein Vielfaches grösser sind. Das ist eine grosse Herausforderung, aber wir sind auch stolz darauf. Die hohe Dynamik im regulatorischen Umfeld bedeutet aber auch, dass wir uns ständig weiterentwickeln und unsere Prozesse und Standards kritisch hinterfragen müssen. Als ich 2011 bei der Swissmedic angefangen habe, wurden die Unterlagen für die Zulassung neuer Arzneimittel beispielsweise noch mit dem Lastwagen vorgefahren. Das waren unzählige Ordner mit einigen Hunderttausend Seiten. Heute werden die Dossiers elektronisch eingereicht. Dank einer genau definierten modularen Struktur weiss jeder Mitarbeiter ganz genau, welches Paket innerhalb dieser riesigen Datenmenge durch ihn oder sie zu begutachten ist, sei es die Dokumentation zur Qualität, Präklinik oder Klinik. Diese Begutachtung darf man sich nicht als isolierten Prozess vorstellen. Gerade bei den grossen, innovativen Gesuchen arbeiten wir parallel in sogenannten Case Teams eng zusammen und tauschen uns aus. Unsere Reviewer arbeiten nie an nur einem Gesuch, sondern an vielen gleichzeitig. Sonst wäre es gar nicht möglich, die Fülle an Gesuchen fristgerecht abzuschliessen. Wir können ja auch nicht steuern, wie viele Gesuche wir bekommen. Die Firmen haben jederzeit das Recht, ein Dossier einzureichen, das durch uns bearbeitet werden muss. Das bedeutet für uns ein hohes Mass an Flexibilität im Arbeitsalltag.

Die grosse Herausforderung für uns Reviewer ist es, aus dieser riesigen Datenmenge das herauszufiltern, was für den Antrag in puncto Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität entscheidend ist. Diese Arbeit erfordert viel Erfahrung und Gründlichkeit. Dabei sind Reviewer nie auf sich alleine gestellt. Einer unserer zentralen Prozesse ist das, wie ich es nenne, ‹Vielaugenprinzip›, ein ausgefeilter Peer-Review-Prozess, in dem die Datenlage und der Evaluationsbericht von mehreren erfahrenen Kollegen geprüft und die Schlussfolgerungen kritisch hinterfragt werden. Dieser Austausch ist ganz wichtig. Auch spezialisieren wir uns zunehmend. Heute wird ein klinisches Dossier nicht mehr nur von einer, sondern von bis zu drei Personen begutachtet – einem medizinischen Experten, einem Experten für Pharmakologie und, in gegebenen Fällen, einem Experten für Statistik. Grund dafür ist, dass immer tieferes Fachwissen notwendig ist, um einen Antrag fundiert beurteilen zu können.

Nach der ersten Begutachtung des Dossiers stellen wir zunächst Fragen an die Firma, die so genannte List of Questions. Basierend auf den Antworten der Firma bilden wir uns eine vorläufige Meinung. In besonders kritischen Fällen wird diese im HMEC, dem Human Medicines Committee, diskutiert. Im HMEC sitzen externe klinische Experten, die mitbeurteilen, ob unsere vorläufige Meinung in der klinischen Realität standhält. Das HMEC spricht eine Empfehlung aus klinischer Perspektive aus, und in den allermeisten Fällen stimmt die Empfehlung mit unserer vorläufigen Meinung überein. Dies liegt auch daran, dass wir versuchen, die klinischen Experten schon in einem sehr frühen Stadium der Begutachtung mit einzubeziehen. Ganz zuletzt bekommt die Firma den Entscheid. Das dauert je nach Art des Zulassungsverfahrens unterschiedlich lang.»