A la recherche d'un nouveau médicament

Dans les laboratoires des universités et des écoles supérieures, des scientifiques étudient des maladies et recherchent de nouveaux principes actifs avec lesquels ils pourraient développer de nouveaux médicaments. Comme le Dr Daniel Ricklin, professeur de pharmacie moléculaire à l’Université de Bâle.

«Le principe actif est certes au centre de la recherche pharmaceutique. Mais avant tout, il faut des connaissances approfondies sur la maladie ainsi qu’une stratégie pour arriver à des substances efficaces. La plupart des entreprises pharmaceutiques disposent de leurs propres programmes de recherche et de développement. Elles se basent sur des stratégies éprouvées, car elles doivent finalement aboutir à un bénéfice économique prévisible. De notre côté, en recherche académique, nous osons aller plus loin et pouvons parfois nous permettre de passer plus de temps sur des projets complexes. Ainsi, les bases de la recherche sont souvent développées chez nous, mais nous profitons aussi des découvertes et des méthodes de l’industrie. En plus, nous formons des spécialistes, des pharmaciens, des chimistes, des biologistes et des médecins qui, pour certains, partent ensuite travailler dans l’industrie pharmaceutique. C’est une partie importante de notre travail.

Pour pouvoir développer un médicament, nous devons comprendre ce que les maladies font dans le corps. Nous devons trouver un élément dans le cours de la maladie sur lequel un principe actif pourrait intervenir. Nous appelons «cible» cet élément, qui est souvent une protéine. Une fois la cible trouvée, nous cherchons les principes actifs qui pourraient agir sur elle. Pour ce faire, nous testons jusqu’à 10 000 substances, dont souvent seules 10 à 15 sont finalement prometteuses. On les examine alors plus en détail, généralement par des méthodes d’analyse en laboratoire. Sont-elles vraiment si bien? Pourrait-il y avoir des problèmes d’effets secondaires? Ou seraient-elles même toxiques pour l’organisme? Pour répondre à cette dernière question, au moins un essai sur des animaux est aujourd’hui encore nécessaire. Après ces études précliniques, il reste peut-être encore cinq ou dix candidats-médicaments qui passent alors en phase clinique. C’est au plus tard à ce moment que le développement du médicament passe du domaine universitaire à celui des entreprises pharmaceutiques.

Avec mon groupe, j’étudie des maladies dans lesquelles le système immunitaire surréagit. Par exemple en rejetant des greffes. Ou dans certaines formes de cécité liée à l’âge, ce sont justement les systèmes qui devraient nous protéger des microbes qui disjonctent tout à coup. Ironiquement, dans notre recherche de nouveaux traitements, nous nous inspirons souvent de nos «adversaires». Ainsi, nous étudions par exemple comme les bactéries ou les parasites se battent contre les assauts du système immunitaire. Puis nous tentons de transposer ces stratégies au traitement des maladies immunitaires. Ce genre de recherches nécessite de la persévérance, mais nous permet de découvrir des substances ou des principes actifs innovants.

La recherche sur les principes actifs évolue constamment, c’est aussi cela qui rend mon travail si passionnant. Prenons l’aspirine, le médicament par excellence. Elle est constituée d’une petite molécule, comme beaucoup de médicaments. Mais aujourd’hui, le marché est bien plus large. Nous travaillons avec des protéines, comme l’insuline, ou avec des anticorps. Il y a aussi la thérapie génétique et l’on essaie de diriger certaines particules biologiques, comme les virus, contre les cellules cancéreuses. Depuis peu, on utilise même certaines cellules immunitaires endogènes, les cellules CAR-T, dans le traitement du cancer. On les prélève chez le patient pour les manipuler avec des méthodes biotechnologiques. Une fois réinjectées dans le patient, elles reconnaissent les cellules cancéreuses et les combattent. Tout cela est extrêmement passionnant et prometteur, mais l’évolution dans ce domaine soulève aussi des questions. Un traitement avec de l’aspirine coûte peut-être un franc par jour, tandis qu’un unique traitement avec les cellules CAR-T coûte près de 370 000 francs. En revanche, nous avons une véritable chance de guérir certains malades du cancer. Les situations sont donc très différentes et relativisent les énormes différences de prix. Il y a toutefois une nette tendance aux traitements coûteux, en particulier en ce qui concerne les principes actifs biologiques contre les maladies rares. Ces prochaines années, nous serons obligés de discuter de la manière dont nous voulons composer avec ça dans notre système de santé.»

«Au début, nous nous posons toujours plusieurs questions. La première, c’est contre quelle maladie nous voulons développer un médicament. Il y a en effet des maladies que nous ne pouvons toujours pas traiter aujourd’hui. Cela peut être un point de départ. Et puis, il y a d’autres maladies pour lesquelles nous avons certes un médicament, mais qui ne fait que prolonger ou améliorer la vie du patient sans toutefois le guérir. Comme ceux contre le diabète. Enfin, la recherche fondamentale livre parfois des conclusions qui nous permettent d’améliorer un médicament existant ou d’en réduire les effets secondaires. Une autre question est celle de savoir si quelqu’un paiera finalement le médicament. Pour certaines maladies, le besoin de nouveaux médicaments existe vraiment, mais la société est relativement peu disposée à payer pour cela. Dans le domaine du surpoids, par exemple, il y a quantité de remèdes en vente libre, mais peu de médicaments autorisés qui sont aussi remboursés.

Une fois définie quelle maladie nous voulons traiter, nous devons nous demander si nous savons comment la maladie fonctionne. Savons-nous où, sur quelle cible un médicament pourrait agir? La maladie peut par exemple provoquer un manque dans le corps. Là encore, le diabète est un bon exemple. Chez la personne diabétique, c’est l’insuline qui fait défaut et que nous devons produire et lui administrer. Nous regardons notamment s’il existe des substances endogènes que nous pourrions copier. En revanche, si nous ne savons pas exactement comment cibler la maladie, alors nous prenons des milliers de molécules, les déversons sur la maladie et observons ce qui se passe. Grâce à la robotique, nous pouvons traiter plus de 300 000 molécules par jour, c’est plus que ce qu’un individu pourrait faire au cours de toute sa vie. Une autre possibilité consiste à reproduire le tout en trois dimensions sur l’ordinateur et à créer une molécule correspondante.

Ce que nous obtenons au final, quand nous avons testé les molécules ou les avons copiées sur l’ordinateur, ce sont les touches (ou «hits» en anglais). Elles sont déjà bonnes, mais pas encore individualisées. On peut comparer cela à l’achat d’un vêtement. Les habits de confection vont bien, mais ceux d’un tailleur iront à la perfection. Les chimistes et les biologistes essaient donc pendant deux ou trois ans d’optimiser ces molécules.

Finalement nous choisissons une molécule, qui nous appelons molécule «chef de file» ou «candidat leader». Elle passe alors au test préclinique. C’est le test de résistance. Le plus important est alors toujours la sécurité. Nos tests vont dans toutes les directions. La substance ne doit pas entraîner des mutations génétiques ni porter atteinte à l’embryon ni encore déclencher de cancer. Viennent ensuite les études de tolérance, pour s’assurer que le médicament ne provoque pas de nausées, n’irrite pas les muqueuses, etc. Tout est d’abord testé avec des bactéries et des cultures de cellules. Quand la molécule a passé tous ces tests, la substance doit faire l’objet de deux études animales. C’est stipulé par les autorités. Ce n’est qu’après que les essais sur l’homme peuvent avoir lieu.»

«Les patients qui prennent un médicament en Suisse s’attendent à ce qu’il agisse, qu’il soit sûr et de bonne qualité. Nous devons faire des études pour prouver l’efficacité, la sécurité et la qualité. C’est relativement complexe et coûteux. Une fois que le principe actif est identifié et que les études précliniques ont démontré qu’il a du potentiel et qu’il n’est pas toxique, nous le testons pour la première fois sur l’homme lors d’études cliniques.

Ces études cliniques sont divisées en trois phases. Dans la phase 1, le médicament est administré à un nombre relativement restreint de volontaires sains. L’objectif de cette phase est de s’assurer que le principe actif n’est pas toxique. Nous savons certes déjà grâce aux études précliniques que ça ne devrait pas être le cas, mais on ne peut être entièrement sûr qu’après l’avoir testé sur l’homme. Pour réduire les risques pour les volontaires, nous choisissons des personnes en santé. Dans la phase 2, nos tests portent sur de plus grands groupes de personnes, entre quelques dizaines et quelques centaines de patients. Il s’agit alors essentiellement de contrôler la sécurité et l’efficacité. Nous vérifions si des dosages différents peuvent avoir des effets différents. Enfin, dans la phase 3, nous testons le produit sur de très nombreux patients, entre 300 et 3000 et même plus. Durant cette phase, nous cherchons à savoir comment la dose choisie influe sur la sécurité et l’efficacité du produit.

Toutes ces études cliniques sont réalisées en collaboration avec des médecins et des professionnels travaillant dans les hôpitaux et les cabinets médicaux. Normalement, nous n’avons pas de contact direct avec les patients. En revanche, nous définissons clairement les critères pour chaque étude. Nous cherchons des patients avec une maladie particulière, qui ne doivent pas avoir certains antécédents médicaux ni prendre certains médicaments. Le médecin vérifie s’il a des patients qui correspondent à ce profil et leur demande s’ils aimeraient participer à l’étude. Les patients ont généralement deux motivations pour participer: d’une part, il peut être intéressant pour eux d’essayer quelque chose de nouveau, en particulier s’il n’existe pas encore de bonnes options thérapeutiques. Mais nombreux sont aussi ceux qui participent tout simplement pour être utiles à la communauté et à la médecine. Quoi qu’il en soit, les patients jouent un rôle central dans le développement de nouveaux médicaments. Il n’est pas évident que quelqu’un participe à une étude et je trouve qu’il faudrait tous les en remercier.

Une fois la phase 3 terminée, nous regardons s’il est possible de déposer une demande d’autorisation de mise sur le marché du médicament auprès de Swissmedic. Si le résultat est négatif, ce qui n’est malheureusement pas si rare, nous ne déposons pas de dossier. C’est un des facteurs qui font que le développement d’un nouveau médicament est si coûteux. Pour qu’au final une substance puisse être autorisée, il en faut de très nombreuses qui n’arriveront jamais jusque-là. On estime que le développement d’un nouveau médicament, y compris tous ceux qui n’ont pas été retenus, coûte environ un milliard de francs suisses.»

«On imagine souvent que le travail d’une autorité comme la nôtre est sec, austère; pourtant, ce que nous faisons chez Swissmedic est passionnant, diversifié et très exigeant. Swissmedic fait partie des principales autorités régulatrices au monde dans le domaine des médicaments. On nous compare à des institutions qui sont beaucoup plus grandes que nous. C’est un sacré défi, mais nous en sommes aussi fiers. L’importante dynamique dans le domaine de la régulation signifie aussi que nous devons constamment évoluer et remettre nos procédures et nos standards en question. Lorsque j’ai commencé chez Swissmedic en 2011, les dossiers pour les demandes d’autorisation de nouveaux médicaments arrivaient par exemple encore en camion. Il y avait pléthore de classeurs avec des milliers de pages. Aujourd’hui, les dossiers nous sont soumis sous forme électronique. Grâce à une structure modulaire précisément définie, chaque collaborateur sait exactement quel paquet, dans cette énorme quantité de données, il doit expertiser, que ce soit la documentation sur la qualité, les études précliniques ou cliniques. Il ne faut pas croire que ces expertises sont des procédures isolées. En particulier pour les demandes importantes et innovantes, nous collaborons étroitement et échangeons dans ce que nous appelons les «Case Team». Nos experts ne travaillent jamais sur une seule demande, mais sur plusieurs à la fois. Sinon, il ne serait jamais possible de traiter dans les délais la profusion des demandes qui nous sont adressées. Nous ne pouvons pas non plus avoir une influence sur la quantité des demandes qui nous parviennent. Les entreprises ont toujours le droit de déposer un dossier que nous devons étudier. Cela implique que nous devons faire preuve de beaucoup de flexibilité dans notre travail quotidien.

Le grand défi pour nous, les évaluateurs, c’est de filtrer parmi cette profusion de données les éléments déterminants concernant l’efficacité, la sécurité et la qualité. Ce travail exige beaucoup d’expérience et de rigueur. Mais les experts ne sont pas livrés à eux-mêmes. Une de nos principales procédures est celle que j’appelle le «principe des quatre yeux», un processus sophistiqué de contrôle par les pairs, qui consiste à ce que plusieurs collègues expérimentés vérifient l’état des données et le rapport d’évaluation et examinent les conclusions d’un œil critique. Ces échanges sont très importants. Et nous nous spécialisons de plus en plus. Aujourd’hui, un dossier clinique n’est plus seulement expertisé par une personne, mais deux ou trois, à savoir un expert médical, un expert en pharmacologie et, dans certains cas, un expert en statistiques. Ceci parce qu’il faut des connaissances toujours plus approfondies pour pouvoir évaluer correctement une demande.

Après la première expertise du dossier, nous posons des questions à l’entreprise, ce que nous appelons la «List of Questions». Sur la base des réponses de l’entreprise, nous nous faisons une première opinion. Dans les cas particulièrement critiques, nous en discutons au HMEC, le Human Medicines Experts Committee. Dans ce comité siègent des experts cliniques qui examinent si notre première opinion correspond bien à la réalité clinique. Le HMEC prononce une recommandation selon une perspective clinique, laquelle coïncide dans la plupart des cas avec notre première opinion. Cela s’explique aussi parce que nous tentons d’inclure les experts cliniques dès la première phase d’examen. A la fin, la décision est transmise à l’entreprise. Le traitement d’une demande dure plus ou moins longtemps, en fonction du type de procédure d’autorisation.»